“我們過(guò)去極大低估了大腦的酒精代謝能力，及其對(duì)酒后行為的影響。”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院酒精濫用與酒精中毒研究所(NIAAA)教授張黎告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“我們發(fā)現(xiàn)腦組織有強(qiáng)大的酒精代謝功能，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的乙醛脫氫酶2型(ALDH2)幾乎掌控了酒精下級(jí)代謝產(chǎn)物乙醛向乙酸的轉(zhuǎn)換。”

近日，張黎團(tuán)隊(duì)以封面文章形式在《自然—代謝》發(fā)表論文，揭示了腦內(nèi)酒精代謝功能及引起醉酒行為的新型細(xì)胞特異腦區(qū)和特異神經(jīng)化學(xué)機(jī)制。相關(guān)評(píng)論文章稱該研究為“里程碑式的研究”，為醉酒行為中樞機(jī)制探索開辟了新方向。

酒精在腦內(nèi)代謝

人們通常認(rèn)為，酒精主要在肝臟代謝，代謝過(guò)程則經(jīng)歷“乙醇(酒的主要成分)—乙醛—乙酸”這一過(guò)程。其中，乙醛對(duì)人體危害高于乙醇，被懷疑與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。ALDH2負(fù)責(zé)乙醛到乙酸的轉(zhuǎn)化，因此也是酒精代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶。

乙醇和乙醛都是高活性物質(zhì)，它們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響很大，但以往人們對(duì)乙酸與醉酒行為的關(guān)系了解很少。

“肝臟中有大量的ALDH2，相比之下，腦中ALDH2含量較低。再加上缺乏精準(zhǔn)特異的研究工具，大腦在酒精代謝中的作用一直被忽略。”張黎說(shuō)，“為弄清大腦能否代謝酒精問(wèn)題，我們首先確定了ALDH2主要表達(dá)在人及小鼠小腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞上，隨后意外地發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2對(duì)腦內(nèi)酒精代謝作用很大，選擇性敲除它后，幾乎阻斷了酒精代謝產(chǎn)物乙酸的生成。”

研究人員從多個(gè)層面分析了乙酸對(duì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量的影響，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)生成的乙酸直接引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA升高，從而抑制平衡和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能。

“我們同時(shí)意外地觀察到，外周轉(zhuǎn)入腦內(nèi)的乙酸對(duì)GABA造成的影響不大。而選擇性敲除小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2，就可以阻斷酒精引起的運(yùn)動(dòng)平衡障礙。”張黎說(shuō)。

對(duì)國(guó)人尤為重要

大腦作為機(jī)體的高級(jí)中樞，對(duì)酒精攝入的反應(yīng)也十分敏感，飲酒后會(huì)出現(xiàn)諸如運(yùn)動(dòng)、平衡、學(xué)習(xí)認(rèn)知、痛覺(jué)信號(hào)的調(diào)節(jié)及情緒反應(yīng)(如焦慮、興奮等)多種功能的調(diào)節(jié)障礙。

研究人員表示，作為乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的關(guān)鍵酶，ALDH2的地位非常重要。但有調(diào)查顯示，近半數(shù)漢族人存在ALDH2基因突變。ALDH2的突變會(huì)導(dǎo)致酶活性降低，甚至完全喪失。

雖然飲酒后90%以上的酒精在肝臟中代謝，經(jīng)乙醛生成乙酸鹽，但研究中發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞攝入乙酸并轉(zhuǎn)化為腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的效率非常低。

“這提示腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2是酒精對(duì)大腦直接調(diào)控相關(guān)行為功能損害的主要機(jī)制。”張黎說(shuō)，此項(xiàng)研究對(duì)亞裔特別是東亞人尤為重要，能推動(dòng)研究以調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2表達(dá)及功能為靶點(diǎn)的新藥及方法，有助于未來(lái)解酒及戒酒(酒精依賴)，以及對(duì)酒精誘發(fā)的腦損傷及退化的預(yù)防與治療。

開辟新方向

該研究首次揭示了酒精代謝的中樞機(jī)制及其誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)、平衡功能障礙與小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2的功能密切相關(guān)。

“由于星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量多，容易被激活并不斷分裂，這種動(dòng)態(tài)變化對(duì)酒精代謝的影響值得進(jìn)一步研究。”張黎說(shuō)，“醉酒行為表現(xiàn)多樣，目前人們對(duì)其發(fā)生機(jī)制缺乏認(rèn)識(shí)?？梢灶A(yù)見，該研究提出的腦區(qū)與細(xì)胞特異性—酒精代謝及行為的調(diào)控模式為今后研究醉酒行為的相關(guān)機(jī)制開辟了新方向。”

此外，ALDH2還參與調(diào)控腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及清除自由基的過(guò)程，其中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA與阿爾茨海默氏癥發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，有望為探究星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2對(duì)該疾病的影響提供參考。

對(duì)于該項(xiàng)研究，《自然—代謝》的3位審稿人一致給予高度評(píng)價(jià)。

“大多數(shù)關(guān)于飲酒如何影響人類行為的研究都集中在乙醇的作用上。在過(guò)去幾十年里，乙醇如何改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。這項(xiàng)研究為酒精研究領(lǐng)域樹立了一座里程碑，為一個(gè)很少被考慮的大腦調(diào)節(jié)酒精行為效應(yīng)的研究提供了新線索。”紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所教授Nicolas X. Tritsch在同期期刊上撰文評(píng)價(jià)道。

“腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞ALDH2應(yīng)該是未來(lái)治療酒精中毒、解酒、酒精依賴的重要靶點(diǎn)。”張黎說(shuō)，“近年來(lái)針對(duì)ALDH2抑制劑的新藥開發(fā)活躍，但此類藥均增加血中乙醛濃度，長(zhǎng)期服用可以致癌。未來(lái)，可以考慮開發(fā)細(xì)胞特異性ALDH2抑制劑。”(記者 張雙虎)

關(guān)鍵詞： 代謝酒精 肝臟