在過(guò)去幾十年，基于納米技術(shù)的藥物研發(fā)已經(jīng)被廣泛開(kāi)展。在抗腫瘤領(lǐng)域，納米藥物可以提供更好的靶向性和優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)，因此被寄予厚望。但是，目前已經(jīng)上市的納米藥物大都屬于納米載體藥物，這種藥物只是對(duì)傳統(tǒng)藥物的改良，納米材料在其中僅僅充當(dāng)了藥物載體的功能。如果把納米藥物整體比做一個(gè)膠囊，納米材料其實(shí)只發(fā)揮了殼的作用。納米材料能否上升到“核心藥物”的地位，關(guān)鍵在于能否發(fā)現(xiàn)具備詳細(xì)生物機(jī)制和明確成藥機(jī)理的納米材料。

8月5日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)院李紅昌團(tuán)隊(duì)、喻學(xué)鋒團(tuán)隊(duì)和李洋團(tuán)隊(duì)等合作的研究成果發(fā)表于納米領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊《自然—納米技術(shù)》。研究團(tuán)隊(duì)選取黑磷納米材料為研究對(duì)象，通過(guò)精細(xì)的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)納米材料在細(xì)胞內(nèi)能夠精準(zhǔn)靶向特定生物分子，并獲得獨(dú)特的生物效應(yīng)，籍此提出了以分子細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制為依托的納米精準(zhǔn)分子靶向藥物概念，為納米藥物研發(fā)開(kāi)辟新路徑。

李紅昌課題組副研究員邵喜明和研究助理丁智昊為論文并列第一作者，李紅昌研究員，喻學(xué)鋒研究員和李洋副研究員為論文共同通訊作者，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為唯一的第一和通訊作者單位。

瞄準(zhǔn)細(xì)胞分裂的“納米導(dǎo)彈”

一個(gè)細(xì)胞變?yōu)閮蓚€(gè)細(xì)胞，兩個(gè)細(xì)胞變?yōu)樗膫€(gè)細(xì)胞……人體內(nèi)所有細(xì)胞都是經(jīng)過(guò)這樣的分裂產(chǎn)生的。在正常情況下，人體能夠精準(zhǔn)控制體內(nèi)的細(xì)胞分裂過(guò)程。哪些細(xì)胞應(yīng)該分裂?分裂什么時(shí)候開(kāi)始?什么時(shí)候結(jié)束?分裂進(jìn)行幾次?這些都需要遵循嚴(yán)格的秩序。然而，當(dāng)癌癥發(fā)生時(shí)，少數(shù)細(xì)胞擺脫了這些規(guī)則的約束，開(kāi)始無(wú)休止的分裂，最終在本不該發(fā)生細(xì)胞增殖的部位產(chǎn)生大量細(xì)胞聚集，即表現(xiàn)為腫瘤。由于細(xì)胞分裂失控是腫瘤不斷增殖的重要原因，因此減緩甚至抑制細(xì)胞分裂被認(rèn)為是最有效的腫瘤治療策略之一。

黑磷作為一種由單一磷元素構(gòu)成的新型納米材料，具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和界面特性，在多個(gè)領(lǐng)域具有應(yīng)用潛力。此前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)黑磷具有較高的生物活性和生物可降解特性，在腫瘤治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具備良好的應(yīng)用潛能。但是，黑磷作為一種無(wú)機(jī)納米材料能否在分子細(xì)胞層面與生命系統(tǒng)產(chǎn)生相互作用尚不得知。在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黑磷納米材料可以影響細(xì)胞分裂的進(jìn)行，并以此為機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞增殖。基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)提出了腫瘤精準(zhǔn)靶向“納米磷療”的新概念，為未來(lái)基于黑磷開(kāi)發(fā)新型腫瘤治療藥物奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

團(tuán)隊(duì)首先使用低濃度黑磷納米材料處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)黑磷導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在有絲分裂期。隨后，團(tuán)隊(duì)對(duì)這一現(xiàn)象背后的機(jī)理進(jìn)行了深入挖掘，發(fā)現(xiàn)黑磷破壞了細(xì)胞有絲分裂核心機(jī)器---紡錘體的組裝。這一機(jī)制被最終確定為黑磷導(dǎo)致細(xì)胞分裂停滯的直接原因。

“同生物體內(nèi)其它生命過(guò)程一樣，細(xì)胞分裂需要眾多生物分子的參與，其中PLK1激酶是非常關(guān)鍵的分子開(kāi)關(guān)，其主要功能是控制紡錘體的組裝和運(yùn)行。”李紅昌表示，黑磷進(jìn)入細(xì)胞后，通過(guò)偽裝成PLK1的作用底物，吸引了大量PLK1蛋白與之結(jié)合，并使這些PLK1活性喪失，進(jìn)一步造成紡錘體錯(cuò)誤組裝，最終阻斷了細(xì)胞分裂的正常進(jìn)行。基于這一機(jī)制，黑磷納米材料被賦予了基本的抗腫瘤藥物性質(zhì)。在隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠荷瘤模型，進(jìn)一步證實(shí)了黑磷的確具備優(yōu)異的抗腫瘤效果。

一場(chǎng)學(xué)科交叉的思想碰撞

磷是自然界中普遍存在的一種非金屬元素，也是地球上所有生命形式的重要組成成分。研究磷和生命系統(tǒng)之間的相互作用對(duì)理解生命規(guī)律以及生命進(jìn)化都有重要意義，但是相關(guān)研究工作的開(kāi)展需要橫跨“材料學(xué)”和“生物學(xué)”兩個(gè)一級(jí)學(xué)科，因此對(duì)研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)科背景提出了很高要求。

在此次研究過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)充分發(fā)揮了學(xué)科交叉的特色，自發(fā)組成了一支材料學(xué)與生物學(xué)交叉研究隊(duì)伍，成功讓“材料”與“生物”發(fā)生深度融合。如，團(tuán)隊(duì)中的喻學(xué)鋒課題組對(duì)黑磷納米材料進(jìn)行了6年的系統(tǒng)研究，已經(jīng)建立了完整的黑磷基納米材料的制備和應(yīng)用體系，在研究過(guò)程中主要負(fù)責(zé)納米黑磷的制備和性能研究。李紅昌課題組精通細(xì)胞分裂機(jī)制和抗腫瘤藥物研發(fā)，在研究中主導(dǎo)納米黑磷的生物機(jī)制研究。李洋課題組具有豐富的納米生物學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，在研究過(guò)程中，提供符合研究方向和適用于交叉研究團(tuán)隊(duì)的新思路，起著“思路潤(rùn)滑”的作用。

“在實(shí)際研究過(guò)程中，單個(gè)課題組很難做到‘既懂材料，又通生物’，因此對(duì)類似橫跨多個(gè)學(xué)科的課題，往往難以持續(xù)深入地進(jìn)行，大多研究只能是‘淺嘗輒止’。”李紅昌表示，通過(guò)“材料人”和“生物人”之間不停地“思想碰撞”和持續(xù)地“互通有無(wú)”，項(xiàng)目組最終發(fā)現(xiàn)了無(wú)機(jī)單質(zhì)納米磷材料影響細(xì)胞分裂的重要現(xiàn)象，并深入解析了背后的分子細(xì)胞機(jī)制，這是深圳先進(jìn)院堅(jiān)持“學(xué)科交叉”理念和秉承“面向世界科技前沿”導(dǎo)向而產(chǎn)生的又一個(gè)代表性科研成果。(記者 劉傳書(shū))

關(guān)鍵詞： 腫瘤精準(zhǔn)靶向 納米磷療 藥物研發(fā) 抗腫瘤