科技日報記者?陳?曦
近日，“抗癌神藥”AOH1996引發熱議。據了解，8月1日《細胞·化學生物學》在線發表了美國癌癥治療和研究機構希望城市的科研成果。該文章表示，科學家們開發出了一種口服小分子靶向化療藥物AOH1996。在臨床前研究中，該研究藥物能殺死所有實體瘤。
目前臨床上還沒有能殺死所有腫瘤的泛實體瘤抗癌藥物，因此這項研究成果引起了人們極大的關注。天津醫科大學第二醫院腫瘤科主任醫師王海濤表示，該研究藥物能抑制多種實體瘤的數據僅限于細胞實驗階段，尚未進入臨床試驗。一般90%的研究藥物會在臨床試驗的路上敗下陣來。因此現在說AOH1996是“抗癌神藥”還為時尚早。
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能干擾癌細胞自我修復
AOH1996是一款處于研究階段的用來遏制腫瘤細胞增殖的口服小分子增殖細胞核抗原（PCNA）抑制劑。
為何PCNA可以成為抗癌靶點？
“癌細胞的快速增殖會使細胞內部產生復制和轉錄之間的沖突（TRC），即負責基因表達和基因組復制的兩個關鍵細胞機器在相同的基因組位置上產生相互碰撞，這是造成內源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩定的主要原因。”王海濤介紹，癌細胞的這項特征也被應用于許多抗癌策略中，類似DNA損傷修復抑制劑，就是通過抑制修復癌細胞損傷的DNA，從而達到消滅癌細胞的目的。PCNA是一種存在于所有真核細胞中的蛋白質，在DNA合成和修復中發揮了關鍵作用，因此也被視為一個潛在的抗癌靶點。
研究人員在多種癌細胞系和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，他們發現AOH1996可以干擾細胞修復TRC，以轉錄依賴性方式誘導癌細胞產生DNA雙鏈斷裂，同時不中斷健康干細胞的生殖周期，因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細胞。
“這種抗癌原理使得AOH1996作用的腫瘤范圍比較廣，同時它又具備一定的靶點，可以更精準地打擊腫瘤，而不是像傳統化療那樣‘殺敵一千自損八百’。”王海濤表示。
真正的考驗還在臨床試驗
“雖然大家對AOH1996充滿期待，但是AOH1996距離臨床應用還很遠。”王海濤指出，AOH1996目前尚處于臨床前研究，從進入臨床后到獲批上市一般還需要8—10年的時間。
臨床前的研究主要通過模型和動物實驗，進行藥代動力學以及藥物安全性和藥物毒理學的研究。然而無論是多么嚴謹的醫學理論和藥物治療模型都有可能在現實中無法實現。“人體的生態環境非常復雜，對細胞和動物模型有效，并不代表對人有效。”王海濤說，因此通過了臨床前研究，只能說是見到了曙光，真正的考驗還在臨床試驗中。
Ⅰ期臨床主要觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學；Ⅱ期臨床是通過小范圍的患病人群，初步研究藥物的安全性和有效性；Ⅱ期臨床一旦有效，Ⅲ期臨床試驗就會擴大試驗樣本，更廣泛地考察新藥對人體的有效性、安全性以及使用過程中合并用藥等問題。
這個過程不僅時間長，而且“翻車”風險非常高。
“而且泛實體瘤抗癌藥物研發最大的難度還在于，雖然理論上講泛實體瘤抗癌藥物可以殺滅所有腫瘤，但是在不同癌種中其效能差異非常大。”王海濤說。
雖然研發難度不小，但科學家們依舊對泛實體瘤抗癌藥物的研發充滿熱情。比如，2017年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗（K藥）用于高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的多種實體瘤患者，有效率接近40%左右；2019年，FDA宣布批準恩曲替尼上市，治療NTRK基因融合的多種腫瘤；2020年，FDA又批準K藥“不限癌種”的高腫瘤突變負荷（TMB-H）的新適應證。
王海濤表示，雖然目前還不能稱AOH1996為“抗癌神藥”，但其針對的PCNA靶點卻是個創新。因為在此前，該蛋白被認為是不可成藥的。目前，該研究藥物已進入Ⅰ期臨床試驗，并且科學家們已經驗證了該藥物獨特的作用機制，通過該機制抑制轉錄復制沖突的方案可能為選擇性殺死癌細胞開辟新的途徑。
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